Tugas Toksikologi "Analisis Kasus"

I.  KASUS

Sehabis olah raga, Maimunah menelan tablet diazepam guna meringankan serangan kejang kaki yang didertitanya. Namun karena fungsi hatinya kurang baik, dia justru mengalami keracunan dengan gejala awal berupa mual, muntah, lemas dan keluar keringatberlebihan. Sepuluh jam kemudian, Maimunah siap menjalani terapi di RS. Diketahui:
Profil kinetika diazepam : fa = 80%, t ½ absorbsi = 45 menit dan t ½ eliminasi = 3-4 jam
Sarana terapi antidot yang tersedia di rumah sakit : Penghambat absorpsi = bilas lambung, pemuntahan mekanis dan emetika. Penghambat distribusi = infus albumin, injeksi natrium bikarbonat. Pemercepat eliminasi = dialisis, injeksi fenobarbital. Suportif = oksigenasi, cairan elektrolit untuk melawan dehidrasi dan hipotensi,stimulan untuk melawan lemas. Bahas kasus tersebut dan simpulkan strategi terapi antidot yang paling sesuai bagi penanganan si Maimunah.

Diketahui :

·         Profil kinetika diazepam : fa = 80%, t ½ absorbsi = 45 menit dan t ½ eliminasi = 3-4 jam

·         Sarana terapi antidot yang tersedia di rumah sakit

Penghambat absorpsi = bilas lambung, pemuntahan mekanis dan emetika

Penghambat distribusi = infus albumin, injeksi natrium bikarbonat

Pemercepat eliminasi = dialisis, injeksi fenobarbital

Suportif = oksigenasi, cairan elektrolit untuk melawan dehidrasi dan hipotensi,stimulan untuk melawan lemas

Bahas kasus tersebut dan simpulkan strategi terapi antidot yang paling sesuai bagipenanganan si Maimunah.

II. PROFILE DIAZEPAM

Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine dengan rumus molekul 7-kloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Merupakan senyawa Kristal tidak berwarna atau agak kekuningan yang tidak larut dalam air. Secara umum , senyawa aktif benzodiazepine dibagi kedalam empat kategori berdasarkan waktu paruh eliminasinya, yaitu :

1.      Benzodiazepin ultra short-acting

2.      Benzodiazepin short-acting, dengan waktu paruh kurang dari 6 jam. Termasuk didalamnya triazolam, zolpidem dan zopiclone.

3.      Benzodiazepin intermediate-acting, dengan waktu paruh 6 hingga 24 jam. Termasuk didalamnya estazolam dan temazepam.

4.      Benzodiazepin long-acting, dengan waktu paruh lebih dari 24 jam. Termasuk didalamnya flurazepam, diazepam dan quazepam.

Dipasaran, diazepam tersedia dalam bentuk tablet, injeksi dan gel rectal, dalamberbagai dosis sediaan. Beberapa nama dagang diazepam dipasaran yaitu Stesolid®,Valium®, Validex® dan Valisanbe®, untuk sediaan tunggal dan Neurodial®, Metaneuron®dan Danalgin®, untuk sediaan kombinasi dengan metampiron dalam bentuk sediaan tablet.

MEKANISME KERJA

Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi hambatan neuronGABA. Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh sistem saraf pusat, terdapat dengan kerapatanyang tinggi terutama dalam korteks otak frontal dan oksipital, di hipokampus dan dalam otak kecil. Pada reseptor ini, benzodiazepin akan bekerja sebagai agonis. Terdapat korelasi tinggiantara aktivitas farmakologi berbagai benzodiazepin dengan afinitasnya pada tempat ikatan.Dengan adanya interaksi benzodiazepin, afinitas GABA terhadap reseptornya akanmeningkat, dan dengan ini kerja GABA akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA,saluran ion klorida akan terbuka sehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi selbersangkutan dan sebagai akibatnya, kemampuan sel untuk dirangsang berkurang.

PROFIL FARMAKOKINETIKA

·         t½ : Diazepam 20-40 jam, DMDZ 40-100 jam. Tergantung pada variasi subyek. t½meningkat pada mereka yang lanjut usia dan bayi neonatus serta penderita gangguanliver. Perbedaan jenis kelamin juga harus dipertimbangkan.

·         Volume Distribusi : Diazepam dan DMDZ 0,3-0,5 mL/menit/Kg. Juga meningkatpada mereka yang lanjut usia.

·         Waktu untuk mencapai plasma puncak : 0,5– 2 jam.

·         Distribusi dalam Darah : Plasma (perbandingan dalam darah) Diazepam 1,8 danDMDZ 1,7.Ikatan Protein : Diazepam 98-99% dan DMDZ 97%. Didistribusi secaraluas. Menembus sawar darah otak. Menembus plasenta dan memasuki ASI.

·         Jalur metabolisme : Oksidasi

·         Dimetabolisme terutama oleh hati. Beberapa produk metabolismenya bersifat aktif sebagai depresan SSP.

·         Metabolit klinis yang signifikan : Desmetildiazepam (DMDZ) , temazepam & oksazepam.

PENGGUNAAN TERAPI

Indikasi

Diazepam digunakan untuk memperpendek mengatasi gejala yang timbul seperti gelisah yangberlebihan, diazepam juga dapat diinginkan untuk gemeteran, kegilaan dan dapat menyerangsecara tiba-tiba. Halusinasi sebagai akibat mengkonsumsi alkohol. diazepam juga dapatdigunakan untuk kejang otot, kejang otot merupakan penyakit neurologi. dizepam digunakansebagai obat penenang dan dapat juga dikombinasikan dengan obat lain.

Kontraindikasi

1.      Hipersensitivitas

2.      Sensitivitas silang dengan benzodiazepin lain

3.      Pasien koma

4.              Depresi SSP yang sudah ada sebelumnya

5.      Nyeri berat tak terkendali

6.      Glaukoma sudut sempit

7.      Kehamilan atau laktasi

8.      Diketahui intoleran terhadap alkohol atau glikol propilena (hanya injeksi)

EFEK SAMPING & PERHATIAN

Efek Samping

Sebagaimana obat, selain memiliki efek yang menguntungkan diazepam jugamemiliki efek samping yang perlu diperhatikan dengan seksama. Efek samping diazepammemiliki tiga kategori efek samping, yaitu :

1.      Efek samping yang sering terjadi, seperti : pusing, mengantuk 

2.      Efek samping yang jarang terjadi, seperti : Depresi, Impaired Cognition

3.      Efek samping yang jarang sekali terjadi,seperti : reaksi alergi, amnesia, anemia,angioedema, behavioral disorders, blood dyscrasias, blurred vision, kehilangankeseimbangan, constipation, coordination changes, diarrhea, disease of liver, drugdependence, dysuria, extrapyramidal disease, false Sense of well-being, fatigue, generalweakness, headache disorder, hypotension, Increased bronchial secretions, leukopenia, libidochanges, muscle spasm, muscle weakness, nausea, neutropenia disorder, polydipsia, pruritusof skin, seizure disorder, sialorrhea, skin rash, sleep automatism, tachyarrhythmia,trombositopenia, tremors, visual changes, vomiting, xerostomia.

Perhatian

Peringatan-peringatan yang perlu diperhatikan bagi pengguna diazepam sebagaiberikut :

1.      Pada ibu hamil diazepam sangat tidak dianjurkan karena dapat sangat berpengaruh pada janin. Kemampuan diazepam untuk melalui plasenta tergantung pada derajat relativitas dariikatan protein pada ibu dan janin. Hal ini juga berpengaruh pada tiap tingkatan kehamilan dankonsentrasi asam lemak bebas plasenta pada ibu dan janin. Efek samping yang dapat timbulpada bayi neonatus selama beberapa hari setelah kelahiran disebabkan oleh enzim metabolismobat yang belum lengakp. Kompetisi antara diazepam dan bilirubin pada sisi ikatan proteindapat menyebabkan hiperbilirubinemia pada bayi neonatus.

2.      Sebelum menggunakan diazepam harap kontrol pada dokter terlebih dahulu.

3.      Jika berusia diatas 65 tahun dosis yang diberikan tidak boleh terlalu tinggi karena dapatmembahayakan jiwa pasien tersebut. Usia lanjut dapat mempengaruhi distribusi, eliminasidan klirens dari benzodiazepine.

4.      Obat ini tidak diperbolehkan diminum pada saat membawa kendaraan karena obat inimenyebabkan mengantuk.

5.      Pada pasien yang merokok harus konsultasi pada dokter lebih dahulu sebelummenggunakan diazepam, karena apabila digunakan secara bersamaan dapat menurunkanefektifitas diazepam.

6.      Jangan menggunakan diazepam apabila menderita glukoma narrowangle karena dapatmemperburuk penyakit

7.      Katakan pada dokter jika memiliki alergi.

8.      Hindarkan penggunaan pada pasien dengan depresi CNS atau koma, depresi pernafasan,insufisiensi pulmonari akut,, miastenia gravis, dan sleep apnoea

9.      Hati-hati penggunaan pada pasien dengan kelemahan otot serta penderita gangguan hatiatau ginjal, pasien lanjut usia dan lemah.

10.  Diazepam tidak sesuai untuk pengobatan psikosis kronik atau obsesional states.

OVER DOSIS

Keracunan benzodiazepin dapat menyebabkan lemahnya kesadaran secara cepat.Koma yang mendalam atau manifestasi lain depresi berat pada fungsi batang otak yangterganggu, pada keadaan ini pasien seperti tidur dan dapat sadar sesaat dengan rangsanganyang cepat. Pada keadaan ini biasanya disertai sedikit atau tanpa depresi pernapasan, curahdan irama jantung tetap normal pada saat anoxia atau hipertensi berat. Toleransibenzodiazepin terjadi dengan cepat, keadaan sering kembali pada saat konsentrasi obat dalamdarah tinggi kemudian dapat diikuti dengan terjadinya koma.

Pada overdosis akut selama pemulihannya dapat terjadi ansietas dan insomnia, yang dapat berkembang menjadiwithdrawal syndrome (gangguan mental akibat penghentian penggunaan zat psikoaktif),dapat pula diikuti dengan kejang yang hebat, ini dapat terjadi pada pasien yang sebelumnyamenjadi pemakai kronik. Sejak tahun 1980-1989, 1576 keracunan fatal di Inggris dihubungkan denganpenggunaan benzodiazepin. 891 kasus dihubungkan dengan over dosis benzodiazepin sendiridan 591 kasus lainnya over dosis terjadi karena dikombinasikan dengan alkohol.Perbandingan tingkat kematian dengan data penulisan resep pada periode yang sama, untuk menghitung indeks kematian karena keracunan per sejuta resep, pada individu yang overdosisbenzodiazepin memberikan kesan keracunan yang relatif berbeda. sStudi terakhir dari 303kasus keracunan benzodiazepin didukung oleh perbedaan penemuan dalam menilai keracunanakibat overdosis benzodiazepin yang relatif aman.

Pada over dosis benzodiazepine, penanganan secara umum dengan monitoringpernafasan dan tekanan darah. Reaksi muntah diinduksi (selama 1 jam) bila pasien tetapsadar. Mempertahankan keluar masuknya udara adalah hal yang penting apabila pasien dalamkeadaan tidak sadar. Tidak ada keuntungan khusus dengan pengosongan lambung, pemberianarang aktif (carbo adsorben) untuk mereduksi absorbsi. Flumazenil, merupakan antagonisspesifik reseptor benzodiazepine, diindikasikan untuk penanganan parsial atau menyeluruhpada efek sedative benzodiazepine dan digunakan pada keadaan over dosis benzodiazepine.

TOKSISITAS

Efek toksis dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 1,5 mg/L; kondisi fatalyang disebabkan oleh penggunaan tunggal diazepam jarang ditemukan, tetapi dapat terjadibila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 5 mg/L.LD50 oral dari diazepam adalah 720 mg/Kg pada mencit dan 1240 mg/Kg pada tikus.Pemberian intraperitoneal pada dosis 400 mg/Kg menyebabkan kematian pada hari keenamsetelah pemberian pada hewan coba, monyet.

III.  JALUR METABOLISME DIAZEPAM

  Diazepam diabsorbsi dengan cepat dan lengkap setelah pemberian per oral dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke- 15-90 pada orang dewasa dan menit ke-30 pada anak-anak. Bioavailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah 100 %. Ranget½ diazepam antara 20 sampai 100 jam dengan rata-rata t½ nya adalah 30 jam. Metabolismeutama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yangdigunakan dalam metabolismenya adalah CYP2C19 dan CYP3A4.N-Desmetildiazepam ( nordiazepam ) merupakan salah satu dari metabolit diazepamyang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam, yang memiliki t ½ yang lebihpanjang daripada diazepam, yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme olehenzim CYP2C19, diazepam berubah menjadi nordiazepam dan terjadi proses N-dealkilasi.Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi daripada diazepam itu sendiri.

N-Desmetildiazepam diubah menjadi Oxazepam dengan bantuan enzim CYP3A4, Oxazepammerupakan suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh dengan proses glukoronidase.Oxazepam memiliki t ½ antara 5-15 jam.Metabolit yang ketiga adalah Temazepam dengan perkiraan t ½ antara 10-20 jam.Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP3A5 dan mengalamikonjugasi dengan asam glukoronat sebelum dieliminasi dari tubuh. Diazepam secara cepatterdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipid-soluble, sehingga volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albymin dalam plasma sebesar 98%-99%.Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menerobos barier plasenta, karenaitu sebaiknya tidak digunakan/diberikan untuk ibu hamil dan menyusui. Didalam tubuhembrio, bahan metabolit tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH didalamsel, sehingga dapat bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron, maka akan terjadi gangguanpada proses pentransferan neurotransmitter untuk hormon-hormone pertumbuhan,senhingga akan mengakibatkan pertumbuhan emmbrio yang lambat. Dengan pH sel yangtinggi, akan mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhanmenjadi terganggu. Pada trimester pertama kehamilan, masa-masa tersebut merupakanperiode kritis pada kehamilan, sehingga dengan adanya bahan/zat teratogen yang bersifat toksik sedikit saja dapat mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat menimbulkankematian pada janin.

Efek samping ringan dari diazepam dapat terjadi pada konsentrasi plasma yangmencapai 50-100 µg/L, tetapi efek samping ini juga tergantung pada sensitivitas tiapindividu. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan jangka panjang (long-term) dengan konsentrasi 300-400 µg/L. Diazepam tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yangpanjang ( tidak boleh lebih dari 3 bulan ), karena akan berakibat buruk bagi tubuh konsumen.Hal ini dapat disebabkan oleh t ½ diazepam yang panjang, ditambah dengan t ½ N-Desmetildiazepam yang lebih panjang, yitu 2x t ½ diazepam. Dengan kata lain, setelahkonsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, metabolit diazepam masihdapat memberikan efek terapeutik sebesar 2x efek yang dihasilkan oleh diazepam, efek inididapatkan dari N-Desmetildiazepam. Efek metabolit yang sangat besar ini diperkuat denganpersentase metabolit yang terikat protein dalam plasma adalah 97%, lebih kecil daripadaprosentase diazepam yang terikat protein plasma yaitu 98% - 99%. Oleh karena itupenggunaan diazepam dalam jangka waktu yang panjang untuk terpai pengobatan harusekstra hati-hati, dengan ikut mempertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan olehmetabolit aktif diazepam, untuk itu mmungkin perlu dilakukan control terhadap konsentrasidiazepam dan metabolitnya dalam plasma di dalam tubuh. Misal bahan berbahaya diprakirakan sudah terabsorpsi sempurna, makatindakan penghambatan absorpsi sudah tidak diperlukan. Dalam hal ini, mungkin yangdiperlukan penghambatan distribusi atau peningkatan eliminasinya. Masalahnya sekarang,bagaimana tata cara pelaksanaan masing-masing strategi tersebut (Donatus, 1997). Ketiga strategi dasar terapi antidot tersebut dapat dikerjakan dengan metode yang tak khasatau metode yang khas. Dimaksud dengan metode tak khas ialah metode umum yang dapatditerapkan terhadap sebagian besar zat beracun. Metode khas ialah metode yang hanyadigunakan bila zat beracunnya telah tersidik jati dirinya serta zat antidotnya tersedia(Donatus, 1997)

(Loomis, 1996)

Kurva 11.1A diatas mengandung bagian yang diarsir yang menunjukkan daerahdimana hubungan waktu-intensitas efek toksik dari bahan kimia yang termanifestasi padahewan. Terapi antidot ditujukan untuk mengurangi area yang diarsir dalam kurva tesebut, ada3 jalan untuk menyelesaikannya :

1.      Mengurangi kemiringan kurva yang menanjak naik (gambar 11.1B), salah satucaranya adalah dengan penghambatan absorbsi.

2.      Menaikkan kemiringan kurva yang turun, atau menggeser kurva yang menurun kearah kiri (gambar 11.1C), salah satu caranya adalah induksi eliminasi.

3.      Menaikkna nilai ambang toksik dimana efek toksik termanifestasi (11.1D).

·         Penghambatan Absorbsi

a.       Pemuntahan

1.      Mekanik: menyentuh langit- langit mulut dengan jari, pakai pensil yangujungnya diberi kain.

2.      Kimiawi: dengan sirup ipekak, susu kental manis diminum tanpa diencerkan,gula pasir dibuat larutan pekat, minyak ikan, larutan garam dapur dibuat pekat

b.      Bilas lambung

Dengan alat yang terdiri dari 2 selang untuk memasukan dan membuang cairanyang ada dilambung, agar tidak masuk paru biasanya dilindungi dengan NGT(Nasal Gastric Tube), cairan yang digunakan adalah aqua biasa atau Natriumfisiologis, tidak boleh dengan air panas ataupun air dingin. Air dingin akanmenyebabkan hipotermia. Tetapi dengan air dingin dapat dilakukan bila pasienmengalami luka lambung yang mengeluarkan darah, diharapkan dengan air dingindapat membekukan darah, tetapi resikonya darah akan menggumpal sehingga akanmenutupiu selang. Bilas lambung tidak bermanfaat bila waktu keracunan sudahlebih dari 2 jam.

·         Penghambatan Distribusi

a.          Pemberian infuse albumin/ Untuk penambahan protein plasma sehingga obat akan terikat pada albumin danmenjadi makromolekul sehingga tidak dapat masuk ke membran sel maka akandibuang.

b.      Pengubahan pH pada tempat distribusi. Tergantung obat yang masuk asam lemah atau basa lemah. Kalau obat bersifatasam lemah maka dilakukan pengubahan distribusi menjadi basa. Untuk membuatsuasana darah menjadi basa dengan natrium bicarbonat, tidak boleh dengan basakuat. Na bicarbonate dapat berupa serbuk atau infuse bicarbonate.

·         Percepatan Eliminasi

Pergeseran kurva eliminasi ke arah kiri. Prinsipnya: Merangsang percepatan proses eliminasi (metabolisme dan ekskresi).Dapat dilakukan dengan cara:

a.    Hemodialisis (dilakukan di rumah

b.    sakit)

c.    Dialisis peritoneal (dilakukan di rumah sakit)

d.   Penyesuaian pH

e.    Diuresis paksa

f.     Pemberian induktor / inhibitor enzim (tergantung prediksi sifat metabolitnya)

g.    Induktor Cyt-P450: Phenobarbital. Inhibitornya: curcumin atau simetidin 

·         Penaikkan ambang toksik

Prinsipnya: memperbaiki kondisi tubuh dan daya tahan pasien. Dapat dilakukandengan cara:

a.    Pemeliharaan oksigen darah (bantuan pernafasan)

b.    Pemeliharaan sirkulasi darah

c.    Pemeliharaan sirkulasi elektrolit dengan pemberian infuse kristaloid

d.   Pemeliharaan fungsi organ

·         Suportif 

Adalah cara untuk memperbaiki kondisi pasien dan merupakan penanganan pertamapada pasien yang keracunan. Digunakan untuk menaikkan KTM. Sesungguhnya KTMbersifat tetap tetapi dalam hal ini yang dimaksudkan adalah menaikkan daya tahan tubuhpasien sehingga fungsi-fungsi pertahanan dalam dirinya mampu mengatasi dampak buruk dari efek toksik tersebut. Inilah strategi yang dapat digunakan untuk semua kasuskeracunan, pada waktu apa pun.

 

a.       Oksigenasi = bantuan pernafasan. Dapat dilakukan pernafasan buatan mekanis ataudengan alat.

b.      Pemberian infuse elektrolit untuk melawan dehidrasi dan hipotensi dengan pemberianinfuse kristaloid

c.       Pemeliharaan sirkulasi darahSegala sesuatu yang mengganggu pernafasan dan sirkulasi darah di lepaskan. SepertiMengendorkan ikat pinggang, melepas sepatu dan kaos kaki, melepas jam tangan ,merapikan rambut yang menutupi wajah dll.

d.      Stimulant untuk melawan lemas

e.       Pemeliharaan fungsi organ

Strategi Terapi Antidotum

Untuk menurunkan jumlah zat kimia dalam sel target, dapatdilakukan dengan cara menghambat absorbsi dan distribusi serta mempercepat metabolismedan ekskresi. Penghambatan absorbsi dapat dilakukan dengan cara pemberian emetik / dimuntahkan, bilas lambung atau pemberian absorben. Percepatan eliminasi dapatdilakukan dengan cara diuresis paksa, hemodialisa, pengasaman atau pembasaan urin. Untuk  meningkatkan nilai KTM, dapat dilakukan dengan pemberian antidotumkhusus/spesifik, ex: pemberian Na sufat untuk keracunan sianida, kelat untuk keracunanlogam dan nalokson untuk keracunan opiat. Terapi antidotum dibedakan menjadi 2, yaitu:

1.      Terapi Non Spesifik

Terapi ini terdiri dari 2 macam, yaitu :

a.    Menghambat absorbsi zat racun, dapat dilakukan dengan cara mencuci kulityang terkontainasi oleh zat racun dalam lambung dan memberiakn pencahar,, ataudapat juga dilakukan dengan pemberian arang aktif, mengeluarkan racun darilambung (bilas lambung), dan pemberian katartik (pencahar).

b.    Mempercepat eliminasi, dapat dilakukan dengan cara meningkatkan ekskresi(pengasaman atau pembasaan urin dan diuresis paksa)

2.      Terapi Spesifik Terapi ini dikelompokkan menjadi 3, yaitu:

a.    Antidotum yang bekerja secara kimiawi

·      Zat-zat pembentuk kelat, seperti dimercaprol (BAL), EDTA, penisilamin (cuprin),deferoksamin, trientin (cuprid)

·      Fab Fragmen, yaitu suatu antibodi monoklonal yang dapat mengikat digoksin danmempercepat ekskresinya melalui filtrasi glomerulus.

·      Dikobaledetat dan Hidrokobalamin4.) Detoksifikasi enzimatik, seperti etanol, atropin dan pralidoksim, N-asetilsistein danmetionin

b.      Antidotum yang bekerja secara farmakologi

·      Nalokson hidroklorida

·      Flumazamil

·      Oksigenc.

c.       Antidotum yang bekerja sebagai antagonis fungsional, ex : diazepam

 

Keracunan melalui oral:

Bila obat ditelan dapat dilakukan 3 hal, yaitu:

1.      Induksi muntah. Hal ini dapat dilakukan jika penderita sadar, dengan cara mengorek dinding faring bagian belakang dengan spatel atau dengan pemberian apomorfin 5-8 mg subkutan.Pemberian larutan garam dapur atau induksi muntah tidak begitu baik karenakemungkinan terjadi absorpsi garam yang berlebihan. Mustard dapat diberikan 2 sendok makan dalam segelas air hangat.

2.      Bilasan lambun. Hal ini dianggap lebih berguna bila digunakan pipet karet dengan diameter besar (30english gauge jacques tube) untuk memungkinkan pengeluaran tablet yang belum hancur. Tindakan ini juga harus dilakukan pada penderita sadar. Cara yang baik untuk mengerjakannya adalah dalam posisi miring kekiri, kepala lebih rendah untuk mengurangi kemungkinan aspirasi kedalam paru. Pada umumnya prosedur ini dapatdilakukan bila obat ditelan belum lebih dari 4 jam, kecuali untuk salisilat atau obatlain yang dapat memperpanjang waktu pengosongan lambung. Cairan yang biasadigunakan adalah air hangat,tetapi dalam beberapa keadaan bisa digunakan larutanlain misalnya, untuk sianida dan pemutih pakaian dapat diberikan larutan kaliumpermanganat (KmnO4).

Kontraindikasi bilasan lambung ialah:

a.       Penderita koma  

b.      Keracunan zat korosif 

c.       Keracunan minyak tanah

3.      Pemberian pencahar. Hal ini memungkinkan pergerakan isi usus lebih cepat sehingga waktu absorpsiberkurang.

4.      Adsorpsi dengan zat kimia. Zat pengadsorpsi yang banyak tersedia di apotek dan aktif mengikat zat kimia adalahnorit aktif (activated charcoal). Norit aktif juga dapat menurunkan sirkulasienterohepatik obat-obat dan mempercepat difusi zat kimia dari tubuh kesaluran cerna.Norit aktif dapt diberikan segera setelah pengosongan lambung, yang akan mengikatsisa-sisa racun yang masih tertinggal dalam saluran cerna. Bubuk norit aktif dapatdiberikan secara oral atau melalui nasogastric tube(bila penderita tidak sadar). Noritaktif tidak boleh diberikan bersamaan dengan ipekak. Norit aktif inimemberikan rasayang tidak enak. Antidotum universal (Mg-Oksid, asam tanat, norit) mempunyai efek absorpsi lemah dan tidak dapat menggantikan norit aktif. Bila norit aktif tidak efektif mengikat racun, untuk mengurangi toksisitasnya dapt digunakan zat lain sepertitepung kanji (starch) atau tepung lain untuk keracunan larutan iodium dan zat lainyang bersifat korosif.

5.      Inaktivasi secara kimia. Keracunan dengan formaldehid dapt diobati dengan amonia yang akan mengubahnya menjadi heksametil tetramin. Natrium formaldehid sulfoksinat dapat mengkonversi ion merkuri menjadi logam Hg yang tidak larut. Na bikarbonat dapat mengkonversi Ferri menjadi Ferro-karbonat yang sukar diserap. Cara ini jarang digunakan karena reaksinya lambat sehingga dapat menghilangkan waktu yang paling berharga dalam pengobatan. cara lebih cepat dan lebih efektif ailah denga pemberian emetik dan bilasan lambung.

V.ANALISIS KASUS

Kasus diatas dapat dianalisis dengan menggunakan asas umum toksikologi :

1.      Kondisi efek toksik

Termasuk dalam kondisi efek toksik ialah kondisi pemejanan yang meliputi jenis pemejanan (akut, sub akut atau kronis), jalur pemejanan (intravaskuler atau ekstravaskuler), lama pemejanan dan kekerapan pemejanan, saat pemejanan dan takaran atau dosis pemejanan. Selain itu termasuk pula dalam kondisi efek toksik ialah kondisi subyek atau makhluk hidup, meliputi keadaan fisiologi (misalnya : berat badan, umur, suhu tubuh, kecepatan pengosongan lambung, kecepatan aliran darah, status gizi, kehamilan, genetika, jenis kelamin, ritme sirkadian, ritme diurnal, dan keadaan patologi misalnya : penyakitsaluran cerna, kardiovaskular, hati dan ginjal) berbagai macam kondisi itu, akan mempengaruhi ketersediaan zat beracun atau metabolitnya di dalam sel sasaran atau keefektifan antar aksinya, dengan sel sasaran. Dengan cara demikian akan menentukan ketoksikan sesuatu zat beracun. Jadi jelaslah bahwa ketoksikan zat beracun, salah   oleh kondisi efek toksiknya (Donatus, 1990). Cara suatu racun masuk ke dalam tubuh disebut rute pemaparan atau rute absorpsi. Jumlah racun yang mencapai kealiran darah selama waktu tertentu tergantung dari rute absorpsinya.

Dalam kasus ini

Kondisi pemejanan     : akut

Jalur pemejanan           : Ekstravaskuler (per oral)

Frekuensi pemejanan   : 1 kali

Keadaan patologi        : penyakit hati yang diderita Maimunah

2.      Mekanisme aksi efek toksik

Ketika kita kontak dengan racun, maka kita disebut terpejani racun. Efek dari suatu pemejanan, sebagian tergantung pada berapa lama kontak dan berapa banyak racun yang masuk dalam tubuh, sebagian lagi tergantung pada berapa banyak racun dalam tubuh yangdapat dikeluarkan. Selama waktu tertentu pemejanan dapat terjadi hanya sekali atau beberapa kali. Pada dasarnya setelah zat beracun masuk ke dalam tubuh, suatu ketika dapat terdistribusi ke dalam cairan ekstrasel dan intrasel. Berdasarkan atas sifat dan tempat kejadiannya, mekanisme aksi toksik zat kimia dibagi menjadi dua, yakni mekanisme luka intrasel dan ekstrasel (Donatus, 1990). Mekanisme luke intrasel adalah luka sel yang diawali oleh aksi racun pada tempat aksinya di dalam sel. Mekanisme ini seringkali disebut mekanisme langsung atau primer. Mekanisme luka ekstrasel terjadi secara tidak langsung. Racun beraksidi lingkungan luar sel. Karenanya juga disebut mekanisme tak langsung atau sekunder, yang tempat kejadian awalnya di lingkungan ekstrasel.

Diazepam mempengaruhi neurotransmiter. Dalam kasus ini gejala mual, muntah, pusing dan lemas (pelemahan fungsi motorik), keluar keringat berlebihan yang dialami merupakan manifestasi efek langsung karena berhungan dengan sistem saraf pusat.

3.      Wujud efek toksik

Beberapa racun diubah oleh tubuh menjadi zat-zat kimia yang lain, yang disebut metabolit dan kemungkinan dapat bersifat kurang beracun atau malah lebih beracun darisenyawa aslinya. Metabolit lebih mudah dikeluarkan dari tubuh daripada senyawa aslinya. Perubahan racun menjadi metabolit sebagian besar terjadi di hati. Pada dasarnya merupakanperubahan biokimia, fungsional, dan struktural, namun tidak berarti bahwa efek toksik zatberacun sepenuhnya dapat terpisah dengan tegas kedalam tiga jenis wujud dasar efek toksik itu (Donatus, 1990).

Jenis efek toksik berdasarkan perubahan fungsional meliputi jenis wujud efek toksik yang berkaitan dengan antaraksi zat beracun dengan reseptor atautempat aktif enzim yang sifatnya terbalikkan sehingga dapat mempengaruhi fungsi homeostasis tertentu. Termasuk dalam jenis wujud efek toksik ini diantaranya anoksia, gangguan pernafasan, gangguan sistemsaraf, hiper atau hipotensi, hiper atau hipoglikemia, perubahan keseimbangan cairan atauelektrolit, perubahan kontraksi atau relaksasi otot atau hipo/hiperemi. Hal tersebut dapat terjadi karena hambatan enzim yang secara normal bertanggung jawab terhadap penawar keracunan neurotransmitter itu (Donatus, 1990).

Dalam kasus ini wujud efek toksik dari keracunan diazepam contohnya berupa kerusakan fungsional seperti pelemahan fungsi motorik sehingga menyebabkan lemas.

4.      Sifat efek toksik

Pada dasarnya hanya terdapat dua jenis sifat efek toksik zat beracun, yakni terbalikkan atau tak terbalikkan. Ciri khas dari wujud efek toksik yang terbalikkan yaitu : (1) bila kada rracun yang ada pada tempat aksi atau reseptor tertentu telah habis, maka reseptor tersebutakan kembali ke kedudukan semula (2) efek toksik yang ditimbulkan akan cepat kembali normal, dan (3) ketoksikan racun bergantung pada takaran serta kecepatan absorpsi,distribusi, dan eliminasi racunnya. Ciri khas dari wujud efek toksik yang tak terbalikkan yaitu: (1) kerusakan yang terjadi sifatnya menetap (2) pemejanan berikutnya dengan racun akan menimbulkan kerusakan yang sifatnya sama sehingga memungkinkan terjadinya penumpukan efek toksik dan (3) pemejanan dengan takaran yang sangat kecil dalam jangka panjang akan menimbulkan efek toksik yang seefektif dengan yang ditimbulkan oleh pemejanan racun dengan takaran besar dalam jangka pendek (Donatus, 1990). Racun yang tidak berubah (masih dalam bentuk utuhnya) maupun bentuk metabolitnya biasanya dikeluarkan melalu iurin, feses, atau keringat, atau udara yang dihembuskan saat bernafas. Mekanisme perubahan racun dari darah ke urin terjadi di ginjal dan mekanisme perubahan racun dari darah ke gas yang dihembuskan saat bernafas terjadi di paru-paru. Racun yang terdapat di feses mungkin melewati usus tanpa diabsorpsi oleh pembuluh darah yang ada diusus atau jika diabsorpsi maka akan dikembalikan lagi ke usus.Sifat efek toksik dari diazepam adalah reversibel, karena memenuhi syarat seperti diatas.

Agen yang bertanggung jawab terhadap efek toksik yang dialami Maimunah adalah senyawa induk ( parent compound) dari diazepam, karena gangguan hati maka tubuh gagalmemetabolisme diazepam sehingga kadarnya dalam darah mencapai kadar minimum toksik (MTC) sehingga menimbulkan gejala-gejala toksik. Meskipun diazepam memiliki metabolitaktif namun yang berperan terhadap gejala toksik dalam kasus ini adalah senyawa induknya.

Kisaran Waktu Terapi (KWT) dalam kasus ini adalah 10 jam, dimana KWT merupakan waktu antara terjadinya pemejanan dengan waktu dimana korban siap diterapi. KWT ini menentukan srategi antidot yang paling efektif digunakan, berdasarkan profil farmakokinetika obat.

Faktor patologis: Maimunah menderita suatu penyakit hati. Ikatan protein benzodiazepine (termasuk diazepam) berhubungan dengan tingginya kelarutan lemak. Diazepam dengan kelarutan lemak yang tinggi memiliki ikatan dengan protein plasma yang kuat. Sehingga padapasien dengan konsentrasi protein plasma yang rendah, seperti pada cirrhosis hepatis (salahsatu penyakit hati), akan meningkatkan efek samping dari diazepam.

VI. PENYELESAIAN

Strategi terapi antidot mana yang akan diambil, sepenuhnya bergantung pada pengetahuanatau informasi tentang rentang waktu antara saat pemejanan bahan berbahaya, saat timbulnyagejala-gejala toksik, dan saat penderita siap menjalankan terapi, karena pengetahuan inidiperlukan untuuk memprakirakan dominasi tahapan nasib bahan berbahaya di dalam tubuh.

Profil kinetika diazepam : fa = 80%, t ½ absorbsi = 45 menit dan t ½ eliminasi = 3-4 jam.

Kisaran Waktu Terapi adalah 10 jam, diasumsikan pada 45 menit pertama kadar obat telah mencapai puncak, kemudian 4 jam pertama obat tereliminasi sebanyak 50%, 4 jam kedua obat tereliminasi sebanyak 75%, sedangkan sisa 1 jam lagi maka obat aka tereliminasi sekitar78,125%. Pada pasien dengan fungsi hati normal berlaku demikian, namun pasien dengangangguan fungsi hati seperti Maimunah kemungkinan besar memetabolisme dan mengekskresikan obat tersebut lebih lambat dari orang normal. Meskipun begitu, terapi penghambatan absorbsi sudah tidak diperlukan lagi dalam kasus ini karena dalam waktu 10 jam obat telah terabsorbsi sempurna. Pilihan yang masih tersisa adalah penghambatan distribusi dan mempercepat eliminasi. Distribusi memang mungkin masih terjadi, namuneliminasi lebih dominan. Strategi efektif yang dipilih adalah penghambatan eliminasi, denganinjeksi fenobarbital atau dialisis.

Injeksi Fenobarbital.

Fenobarbital merupakan induktor enzim sitokrom P-450 yangberperan besar dalam metabolisme senyawa xenobiotik pada hati. Apabila enzim ini dipacu maka metabolisme akan terjadi lebih cepat. Sama halnya dengan intiksokasi barbiturat, jikaenzim ini dipacu maka akan terbentuk metabolit diazepam lebih banyak, dengan demikianakan mengurangi kadar senyawa aktif diazepam dalam darah. Namun metabolit aktif daridiazepam pun masih memiliki aktivitas yang sama dengan diazepam dan ada kemungkinan masih menimbulkan efek toksik yang lain, disamping efeknya yang sudah jelas yaitumemperpanjang masa kerja diazepam. Hal ini tidak dianjurkan bagi pasien dengan kelainanhati seperti Maimunah yang akan memperberat kerja hatinya.

Dialisis

Metode yang dapat dipakai pada kasus keracunan barbiturat, meskipun dengan segala keterbatasannya. Metode ini dipandang lebih efektif dalam kasus penangan Maimunah,karena dapat mengeluarkan sebagian besar diazepam dari tubuh. Dengan demikian kadardiazepam dalam darah dapat dikurangi sampai konsentrasi dimana tidak menimbulkan efek toksik, dan kerja hati tidak diperberat karena sudah tidak perlu lagi memetabolisme diazepam.

Terapi suportif 

Tetap perlu dilakukan sebagai penanganan pertama terhadap gejala-gejalayang nampak pada Maimunah, untuk memperbaiki kondisi pasien, setelah itu baru dilakukanterpai antidot yaitu dengan dialisis

 

VII. KESIMPULAN

Terapi antidot yang paling sesuai pada kasus keracunan diazepam pada Maimunah yangmengalami gangguan fungsi hati dengan waktu kisaran terapi 10 jam adalah dialisis(pemercepat eliminasi) dan terapi suportif.

VIII. DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2000,  Informatorium Obat Nasional Indonesia, 128-131, 153, Depkes RI, Jakarta.

Donatus, Imono Argo,2005,Toksikologi Dasar, Laboratorium Farmakologi dan Toksikologi Bagian Farmakologi dan Famasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada,Yogyakarta.

Ernst Mutschler, 1986, Dinamika Obat : Farmakologi dan Toksikologi (terjemahan), ITB, Bandung.

Loomis, Ted.A & Hayes, A.Wallace, 1996,  Loomis’s Essential of Toxicology 4th Edition, Academic Press, California

KASUS II

Intoksikasi atau keracunan adalah masuknya zat atau senyawa kimia dalam tubuh manusia yang menimbulkan efek merugikan pada yang menggunakannya. Istilah peptisida pada umumnya dipakai untuk semua bahan yang dipakai manusia untuk membasmi hama yang merugikan manusia.Termasuk peptisida ini adalah insektisida. Ada 2 macam insektisIda yang paling benyak digunakan dalam pertanian :

1.      Insektisida hidrokarbon khorin ( IHK=Chlorinated Hydrocarbon )

2.      Isektida fosfat organic ( IFO =Organo Phosphatase  insectisida )

Yang paling sering digunakan adalah  IFO yang pemakaiannya terus menerus meningkat. Sifat dari IFO adalah insektisida poten yang paling banyak digunakan dalam pertanian dengan toksisitas yang tinggi. Salah satu derivatnya adalah  Tabun dan Sarin. Bahan ini dapat menembusi kulit yang normal (intact) juga dapaat diserap diparu dan saluran makanan,namun tidak berakumulasi dalam jaringan tubuh seperti golongan IHK.

Macam-macam IFO adalah malathion ( Tolly ) Paraathion, diazinon, Basudin, Paraoxon dan lain-lain. IFO ada 2 macam adalah IFO Murni dan golongan karbamate. Salah satu contoh golongan  karbamate adalah baygon.

1.    Patogenesis

IFO bekerja  dengan cara menghabat (inaktivasi) enzim asetikolinesterase  tubuh (KhE). Dalam keadaan normal enzim KhE bekerja untuk menghidrolisis arakhnoid (AKH) dengan jalan mengikat Akh –KhE yang bersifat inaktif.Bila konsentrasi  racun lebih tinggi dengan ikatan IFO-KhE lebih banyak terjadi. Akibatnya akan terjadi  penumpukan Akh ditempat-tempat tertentu, sehingga timbul gejala gejal;a ransangan Akh yang berlebihan, yang akan menimbulkan efek muscarinik, nikotinik dan SSP (menimbulkan stimulasi kemudian depresi SSP).

Pada keracunan IFO ,ikatan Ikatan IFO-KhE bersifat menetap (ireversibel),sedangkan keracunan carbamate  ikatan ini bersifat sementara (reversible). Secara farmakologis efek Akh  dapat dibagi 3 golongan :

a.       Muskarini,terutama pada saluran pencernaan,kelenjar ludah dan keringat,pupil,bronkus dan jantung.

b.      Nikotinik,terutama pada otot-otot skeletal,bola mata,lidah,kelopak mata dan otot pernafasan.

c.       SSP, menimbulkan nyeri kepala,perubahan emosi,kejang-kejang(Konvulsi ) sampai koma.

2.      Gambaran Klinik

Yang paling menonjol adalah kelainan visus, hiperaktifitas kelenjar ludah,keringat  dan ggn saluran pencernaan,serta kesukaran bernafas.

a.       Gejala ringan meliputi : Anoreksia, nyeri kepala, rasa lemah,rasa takut, tremor pada lidah,kelopak mata,pupil miosis.

b.      Keracunan sedang : nausea, muntah-muntah, kejang atau kram perut, hipersaliva, hiperhidrosis,fasikulasi otot dan bradikardi.

c.       Keracunan berat  : diare, pupil pi- poin, reaksi cahaya negatif ,sesak nafas, sianosis, edema paru .inkontenesia urine dan feces, kovulsi,koma, blokade jantung akhirnya meningal.

3.      Pemeriksaan.

1.    Laboratorik.

Pengukuran kadar KhE dengan sel darah merah dan plasma, penting untuk memastikan diagnosis keracunan IFO akut maupun kronik (Menurun sekian %  dari harga normal).

Kercunan akut :             Ringan            :   40  -  70 %

                                       Sedang            :   20  -  40 %

                                       Berat               :   <  20 %

Keracunan kronik bila kadar KhE menurun sampai 25  -  50 % setiap individu yang berhubungan dengan insektisida ini harus segara disingkirkan dan baru diizinkan bekerja kemballi kadar KhE telah meningkat  > 75 % N

2.    Patologi Anatomi ( PA ).

Pada keracunan akut, hasil pemeriksaan patologi biasanya tidak khas, sering hanya ditemukan edema paru, dilatsi kapiler, hiperemi paru, otak dan organ-oragan lainnya.

4.      Penatalaksanaan

a.    Resusitasi.

Setelah jalan nafas dibebaskan dan dibersihkan,periksa pernafasan dan nadi. Infus dextrose 5 % kec.  15-  20 tts/menit .,nafas buatan,oksigen,hisap lendir dalam saluran pernafasan,hindari obat-obatan depresan saluran nafas,kalu perlu respirator pada kegagalan nafas berat.Hindari pernafasan buatan dari mulut kemulut, sebab racun organo fhosfat akan meracuni lewat mlut penolong.Pernafasan buatan hanya dilakukan dengan meniup face mask atau menggunakan alat bag – valve – mask.

3.        Eliminasi.

a.       Emesis, merangsang penderita supaya muntah pada penderita yang sadar atau dengan pemeberian sirup ipecac  15  -  30 ml. Dapat diulang setelah 20 menit bila tidak berhasil.

b.      Katarsis,( intestinal lavage ), dengan pemberian laksan bila diduga racun telah sampai diusus halus dan besar.

c.       Kumbah lambung atau gastric lavage, pada penderita yang kesadarannya menurun,atau pada penderita yang tidak kooperatif.Hasil paling efektif bila kumbah lambung dikerjakan dalam 4 jam setelah keracunan.

d.      Keramas rambut  dan memandikan seluruh tubuh dengan sabun.

Emesis, katarsis dan kumbah lambung sebaiknya hanya dilakukan bila keracunan  terjadi kurang dari 4 – 6 jam . pada koma derajat sedang hingga berat tindakan kumbah lambung sebaiknya dukerjakan dengan bantuan pemasangan pipa endotrakeal berbalon,untuk mencegah aspirasi pnemonia. 

4.        Anti dotum.

Atropin sulfat (SA)  bekerja dengan menghambat efek akumulasi Akh pada tempat penumpukan.

a.       Mula-mula diberikan bolus IV  1-2,5 mg

b.      Dilanjutkan dengan  0,5 – 1 mg setiap 5  -  10  -  15  menitsamapi timbulk gejala-gejala atropinisasi (muka merah, mulut kering, takikardi, midriasis, febris dan psikosis).

c.       Kemudian interval diperpanjang setiap 15 – 30 -  60 menit selanjutnya setiap 2 – 4 –6 – 8 dan 12 jam.

d.      Pemberian SA dihentikan minimal setelaj 2 x 24 jam. Penghentian yang mendadak dapat menimbulkan rebound effect berupa edema paru dan kegagalan pernafasan akut yang sering fatal.

Terapi antidotum lain yang dapat dilakukan adalah adsorpsi dengan zat kimia. Zat pengadsorpsi yang banyak tersedia di apotek dan aktif mengikat zat kimia adalahnorit aktif (activated charcoal). Norit aktif juga dapat menurunkan sirkulasienterohepatik obat-obat dan mempercepat difusi zat kimia dari tubuh kesaluran cerna. Norit aktif dapt diberikan segera setelah pengosongan lambung, yang akan mengikatsisa-sisa racun yang masih tertinggal dalam saluran cerna. Bubuk norit aktif dapatdiberikan secara oral atau melalui nasogastric tube (bila penderita tidak sadar). Noritaktif tidak boleh diberikan bersamaan dengan ipekak. Norit aktif inimemberikan rasayang tidak enak. Antidotum universal (Mg-Oksid, asam tanat, norit) mempunyai efek absorpsi lemah dan tidak dapat menggantikan norit aktif. Bila norit aktif tidak efektif mengikat racun, untuk mengurangi toksisitasnya dapt digunakan zat lain seperti tepung kanji (starch) atau tepung lain untuk keracunan larutan iodium dan zat lainyang bersifat korosif.

DAFTAR PUSTAKA

Emerton, D M ( 1989 ) Principle And Practise Of nursing , University   of Quennsland Press, Australia.

 Departemen kesehatan RI, ( 2000 ) Resusitasi jantung, paru otak Bantuan hidup lanjut ( Advanced Life Support ) Jakarta.

 La/UPF Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr.Soetomo Surabaya,( 1994 ) Pedoman Diagnosis dan Terapi, Surabaya.

 Phipps , ect,  ( 1999 ) Medikal Surgical Nursing : Consept dan Clinical Pratise, Mosby Year Book, Toronto.